Sebelum Yesus kembali kepada BapaNya, Ia bersabda: "Aku menyertai kamu senantiasa sampai kepada akhir zaman." (Mat 28:20) Betullah janji Yesus ini dialami Paus Damasus ketika ia dipilih menjadi Paus pada tanggal 1 Oktober 366, menggantikan Paus Liberius (352-366). Pada masa itu bidaah Arianisme dan bidaah-bidaah lainnya berkembang pesat di mana-mana, dan berhasil mempengaruhi sejumlah besar uskup, imam dan umat Kristen. Terpilihnya Damasus sebagai pemimpin tertinggi Gereja Kristus sungguh tepat dengan situasi dan gejolak zaman saat itu. Damasus terkenal cakap dan suci. Ia anak seorang imam Spanyol di Roma. Kemungkinan besar pada waktu itu Damasus berkarya sebagai diakon di wilayah gereja ayahnya sebelum ia diangkat menjadi Paus. Ia menyuruh Santo Hieronimus, sekretarisnya, untuk menerjemahkan Alkitab ke dalam bahasa Latin. Ia dengan gigih membela primat Paus dalam masalah-masalah Gerejawi. Selama pontifikatnya, katakombe-katakombe dibuka kembali dan para peziarah di sana dibesarkan hatinya.

Damasus menentang habis-habisdn tuntutan-tuntutan Ursinus, pendukung ulung Arianisme. Situasi pertikaian semakin menjadi runyam oleh kenyataan bahwa Damasus didukung oleh Feliks II - Paus tandingan pada masa kepemimpinan Paus Liberius - dan Kaisar Valentianus mengasingkan Ursinus dan para pengikutnya. Usaha-usaha dari Ursinus dan pengikut-pengikutnya untuk menjelek-jelekkan ketenaran dan nama baik Damasus dibantah habis-habisan ketika suatu sinode yang diselenggarakan di Aquileia pada tahun 381 menemukan bahwa tuduhan-tuduhan kebejatan moral terhadap Paus Damasus sama sekali tidak beralasan.

Damasus menghukum doktrin-doktrin berikut: Arianisme yang menyangkal keilahian Kristus; Apollinarianisme yang menyangkal tidak hanya keilahian Kristus tetapi juga kemanusiaanNya; dan Macedonianisme, yang menyatakan bahwa Roh Kudus lebih rendah derajadNya daripada Putera. Dalam menghukum ajaran-ajaran ini, Paus Damasus bertindak dengan bijaksana sesuai dengan keputusan-keputusan yang dihasilkan oleh Konsili Konstantinopel pertama pada tahun 381. Priscillian, seorang heretik asal Spanyol yang menganut paham Manicheisme juga dihukum oleh Paus Damasus.

Dalam semua pertikaian ini, Damasus menuntut suatu pengakuan akan primat Uskup Roma dalam masalah-masalah Gerejawi. Sebagai salah satu hasilnya, beberapa sejarawan menjuluki, Damasus sebagai pengasal klaim/tuntutan Paus akan supremasi di dalam Gereja. Ia secara konsekuen bertindak sebagai pemimpin Gereja sesuai apa yang dikatakannya. Kesaksian hidup itu sungguh memperkokoh posisi Paus sebagai pemimpin tertinggi Gereja Kristus di dunia.

Damasus tidak tanggung-tanggung di dalam usahanya untuk mempertinggi wibawa dan memperluas pengaruh Gereja. Ia tidak ingin kalau pelayan-pelayan umat bertindak tidak sesuai dengan martabatnya. Ia tidak ingin kalau mereka tidak memperhatikan kaum miskin. Oleh karena itu, ia bekerja sama secara erat dengan Kaisar Valentinianus untuk melarang rohaniwan-rohaniwan mengorbankan para janda dan anak-anak yatim-piatu. Damasus dianggap sebagai Paus, pertama yang mempekerjakan seorang delegatus apostolik di suatu wilayah yang berada di dalam kancah pertikaian. Ia menunjuk Aschollius, Uskup Tesalonika, untuk tetap memangku yurisdiksi religius Roma di Ilyricum ketika wilayah itu berada di bawah pengaruh politik Konstantinopel. Kaisar Valentinianus menerbitkan satu edikta yang menyetujui yurisdiksi Uskup Roma atas semua kasus menyangkut Gereja.

Paus Damasus, seorang ahli Ilmu Ketuhanan dan Kitab Suci, serta mahir pula dalam Kesusastraan Latin dan Kebudayaan. Dalam masa pontifikatnya, ada juga bapa-bapa Gereja yang terkenal seperti Santo Anastasius, Ambrosius, Gregorius dari Nyssa, Basilius, Hieronimus, dan Gregorius dari Nazianz. Damasus bersama Santo Hieronimus, sekretarisnya, mengusahakan suatu kanon Kitab Suci yang mendaftarkan buku-buku Kitab Suci. Kanon Kitab Suci itu diterima dalam Konsili Roma pada tahun 382. Kemungkinan kanon Kitab Suci itulah warisannya yang terbesar untuk generasi kemudian.

Sebelum kematiannya pada tahun 384, ia meminta agar jenazahnya tidak dimakamkan bersama Paus-Paus lain di pekuburan Santo Kallistus, tetapi bersama ibu dan saudarinya di sebuah gereja kecil di Via Ardeatina. Permintaannya itu benar-benar dihargai. Sekarang - demikian kata cerita - relikuinya disemayamkan di sebuah gereja kecil yang ia dirikan, yaitu gereja Santo Lorenzo di Damaso.