Kisah masa kecil Kallistus tidak diketahui jelas. Konon, ia adalah putera Domisius, pelayan keluarga Bapak Carpophorus yang kaya raya. Pada awal abad ke-3, ia ditahbiskan menjadi diakon oleh Sri Paus Zepherinus (199-217) dan ditugaskan Paus untuk menjaga dan mengurus pekuburan serani di Jalan Appia di luar kota Roma. Kuburan ini ada di dalam katakombe yang kemudian lazim disebut Kuburan Santo Kallistus. Kallistus menghiasi kuburan itu dengan gambar-gambar yang indah dan memperluasnya. Banyak imam dan martir dimakamkan di dalamnya.

Teladan Kallistus menarik hati seluruh umat Kristen. Oleh karena itu sepeninggal Paus Zepherinus, Kallistus dipilih menjadi Paus. Kepemimpinannya dibayangi oleh Hipolitus, seorang calon lain yang gagal menjadi Paus menggantikan Paus Zepherinus dan karena itu mengangkat dirinya menjadi Paus tandingan (217-235). Kallistus dikenal sangat baik. Ia mengampuni orang-orang Kristen yang bertobat dan memberikan kedudukan resmi di dalam Gereja ke pada orang-orang itu. Dalam masa kepemimpinannya, banyak orang Kristen ditangkap dan dibunuh karena imannya. Kallistus sendiri pun ditangkap dan dipenjarakan. Di dalam penjara, ia menyembuhkan seorang prajurit bernama Privatus. Tak lama kemudian, Kallistus sendiri mati ditenggelamkan di dalam perigi di Trastevere, Roma pada tahun 222 pada masa pemerintahan Kaisar Aleksander.